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神經內科/陳述花

摘要：癲癇手術是難治性癲癇的重要而有效的治療方法之一，目前多數(shù)學者認為癲癇患者術后仍需服用一定時間的抗癲癇藥(Antiepileptic drugs, AEDs)，甚至會是長時間服藥。本文從癲癇患者術后服藥時間和方法，術后抗癲癇藥物的作用機制, 癲癇術后減/停藥與癲癇復發(fā)的關系等方面，根據(jù)近5年的相關文獻進行了綜述。

關鍵詞：難治性癲癇;術后; 抗癲癇藥物

癲癇手術是難治性癲癇的重要而有效的治療方法之一，這一點已經得到公認。研究表明：顳葉內側型癲癇患者術后無發(fā)作率達60%-80%，而非顳葉癲癇患者術后無發(fā)作率高達4 0 % - 6 0%。隨著各種檢查技術特別是影像學、神經電生理學、外科手術水平的提高，手術會進一步提高。難治性癲癇術后理想的結果是無發(fā)作并且不需要繼續(xù)應用抗癲癇藥物(Antiepileptic drugs, AEDs)。但目前多數(shù)學者認為癲癇患者術后仍需服用一定時間的AEDs，甚至會是長時間服藥，而且研究也發(fā)現(xiàn)癲癇術后無發(fā)作患者減停AEDs后約有30%出現(xiàn)復發(fā)。所以AEDs什么時候停用、如何停用，是癲癇患者術后接受AEDs治療過程中備受關注和迫切需要回答的問題。本文就此根據(jù)近5年的相關文獻做一綜述。

1. 癲癇患者術后服藥時間和方法

1.1 術后無發(fā)作的癲癇患者 對于術后無發(fā)作的癲癇患者，AEDs的服用時間目前沒有統(tǒng)一標準。2007年Berg AT等針對美國多個癲癇中心的151位神經科醫(yī)生進行了一項患者術后成功停用AEDs的調查，結果顯示：62%的醫(yī)生認為應該在患者無發(fā)作2年及以上考慮減停AEDs;25%的醫(yī)生認為至少1年無發(fā)作是必須的;9%的醫(yī)生建議不能停用AEDs;2%醫(yī)生建議至少1年無發(fā)作停用。Rathore C等對于術后無發(fā)作的患者，服用多種AEDs者在3個月時開始逐漸減量，對于單藥治療者，在無發(fā)作后1年減藥。KerlingF等研究結果也支持對于術后無發(fā)作的患者在術后1年可以開始減藥，建議在1年內減完，在發(fā)作出現(xiàn)或患者拒絕繼續(xù)減藥時停止。結果發(fā)現(xiàn)：減藥組和對照組分別有76.5%(26/34)和61.5%(16/26)的患者術后5年無發(fā)作，所以術后1年無發(fā)作減停藥復發(fā)風險未增加。

1.2 術后仍有發(fā)作的癲癇患者 對于術后仍有發(fā)作的癲癇患者，應用以往未曾應用過的AEDs似乎有利于術后發(fā)作復發(fā)患者的后期發(fā)作緩解。de Tisi J 等發(fā)現(xiàn)19%(18/93)的患者的后期緩解與應用新的AEDs有關。Kim YD等研究結果顯示：對66例符合條件的顳葉癲癇手術患者，隨訪至少3年，隨訪中至少1年無發(fā)作(包括無先兆)開始減停藥。22%的患者在減藥過程中發(fā)作復發(fā)，12%的患者在停藥后復發(fā)。在減停藥復發(fā)的患者中，恢復用藥后其中45%的患者再次恢復無發(fā)作狀態(tài)，并且減藥過程中出現(xiàn)發(fā)作的患者較停藥后出現(xiàn)發(fā)作者預后差，手術時年齡較小及病程短的患者停藥成功的可能性更大。因此，研究者認為術后停藥可在術后無發(fā)作(包括無先兆)1年以上開始。Lee SY等的研究結果顯示：顳葉內側型癲癇切除性手術后，1/3患者能停用AEDs。手術年齡30歲以上患者或者術后10個月內減藥術后復發(fā)風險增加。術后AEDs減量建議不少于術后10個月，手術年齡越小緩解可能性大。另有研究表明，術后AEDs一般服用2-5年逐漸停用，超過5年者多是由于患者意愿。

2. 術后AEDs的作用機制

術后發(fā)作復發(fā)是癲癇患者術后預后的一個非常重要而且尚未解決的問題。對于術后癲癇發(fā)作的復發(fā)有以下3種解釋：(1)未完全切除致癇區(qū)或致癇病灶;(2)存在一個癲癇進展性過程，因此術后神經元和突觸功能的變化可能會導致術后新的致癇區(qū)的形成;(3)手術本身也可能會產生一定的損傷而終導致術后發(fā)作復發(fā)。術后癲癇發(fā)作復發(fā)的潛伏期與其他腦損傷后癲癇發(fā)作的潛伏期類似，手術通過多種方式對周圍腦組織產生損傷，包括切口、直接損傷、電燒灼傷、反復牽拉傷(retractorinjury)。因此，如果手術本身引起的損傷可能是引起術后癲癇發(fā)作復發(fā)的原因，而且AEDs確實有預防癲癇產生或神經保護作用，那么AEDs就可以用來預防術后癲癇的復發(fā)。

AEDs的作用機制和它們在預防術后發(fā)作復發(fā)的作用之間的關系目前尚不清楚。AEDs潛在的神經保護作用是否參與預防術后癲癇發(fā)作復發(fā)尚不明確。動物實驗已經發(fā)現(xiàn)某些AEDs可能有一定的神經保護作用：Levetiracetam、tiagabine、topiramate和zonisamide;而苯妥英鈉、苯巴比妥和苯二氮卓類藥物對卒中病人有一定不良作用，可以延緩患者的功能恢復。另有研究表明不同作用機制的AEDs在預防術后癲癇發(fā)作方面無明顯差異。有無神經保護作用的AEDs在預防術后癲癇發(fā)作方面也無明顯差異。由于研究對象少、僅針對MRI陽性(顳葉內側結構硬化)和接受標準的前顳葉切除術患者，所以研究結果存在一定偏差。

3.癲癇術后減/停藥與癲癇復發(fā)的關系

3.1癲癇術后減/停AEDs與術后發(fā)作復發(fā)有一定關系

多項研究結果顯示約1/3 1/2的癲癇術后1年無發(fā)作的患者在停藥后出現(xiàn)復發(fā)。與未停用AEDs者相比，停用AEDs的患者中，有14%的患者在停藥后2年出現(xiàn)發(fā)作復發(fā)，36%患者在停藥后5年出現(xiàn)發(fā)作復發(fā)。而未停用AEDs者，2年內僅有3%的患者出現(xiàn)發(fā)作復發(fā)，5年內也僅有7%的患者出現(xiàn)發(fā)作復發(fā)。Maehara T等研究發(fā)現(xiàn)，術后服用AEDs的種類從術前的平均2.1種減到平均1.2種，而且35%的顳葉手術患者停藥后無發(fā)作，只有18%的患者在停藥后復發(fā)。研究顯示從發(fā)病到手術的時間越短，術后成功停藥的可能性越大，因此早期手術是顳葉癲癇術后無發(fā)作并且成功停藥的重要預測因素。手術方式與術后是否能停藥關系不大。另有報道顯示，無發(fā)作后停用AEDs，約有1/3的患者出現(xiàn)復發(fā)，重新應用原來有效的藥物，有1/3的病例會出現(xiàn)無效，這通常與病灶相關性癲癇有關。

3.2影響術后減/停藥后發(fā)作復發(fā)的因素

3.2.1術前因素：術前發(fā)作類型、影像學結果、術前病程、手術年齡等與術后減停藥發(fā)作復發(fā)有關。對于術前有全身強直-陣攣發(fā)作特別是發(fā)作比較頻繁的患者，有半數(shù)醫(yī)生不建議停藥，MRI顯示單側顳葉內側硬化者，3/4醫(yī)生認為可以停藥。但對于雙側異?；蚨嘣钚缘幕颊撸瑒t認為不能停藥。SchillerY等認為在術后無發(fā)作的患者中，術前MRI正常者減停藥物后復發(fā)的可能性大。Maehara T等研究發(fā)現(xiàn)發(fā)作開始到手術的時間越短，術后停藥的可能性越大。因此早期手術是關鍵。Al-Kaylani M等對術后無發(fā)作停藥的患者研究結果顯示：39/57(68%)的患者停藥后仍無發(fā)作。顳前葉切除患者術后隨訪少5年的研究結果顯示：在258(83.2%)例減藥患者中，64(24.8%)例在減藥時出現(xiàn)復發(fā)。在26例在停用AEDs后復發(fā)的患者，恢復AEDs后24例無發(fā)作。非海馬硬化、術后EEG異常預示復發(fā)的可能性大。但在隨訪(8±2年)時，52.6%的患者停藥。停藥累計可能性分別為：4年44%，6年71%，10年77%。ZiembaKS等研究結果顯示：147例術后AEDs減藥的成人新皮層癲癇患者，61例(41.5%)停藥后仍無發(fā)作，47例(32%)繼續(xù)用藥無發(fā)作，39例(26.5%)盡管仍然用藥但仍有發(fā)作。與發(fā)作復發(fā)相關的因素包括：減藥太快、術后在減藥前就有過發(fā)作、術前MRI正常，癲癇時間較長(>11年)，致癇區(qū)部位與減藥成功與否無關。

手術時年紀小者復發(fā)幾率小,停藥的可能性大，所以早期手術有利于停藥。有人對術后6個月無發(fā)作(可有先兆)的癲癇手術兒童的研究結果顯示：術后6個月內停用藥物，復發(fā)風險明顯升高;無發(fā)作超過6個月停藥，大部分患者(84%)可持續(xù)無發(fā)作不需要用藥，即使小部分復發(fā)，恢復用藥后也可控制發(fā)作。因此術后6個月無發(fā)作提示預后好(95%無發(fā)作，不管用藥還是不用藥)。另一項140例兒童手術患者研究結果類似，其中102例(55%)術后減/停藥患者，減停藥后發(fā)作復發(fā)占10%，僅有3%的復發(fā)患者恢復用藥后發(fā)作不能控制。因此手術成功的患者減停藥后復發(fā)的風險非常小，特別是對于術后一直無發(fā)作的患兒。

3.2.2術后因素：術后減/停AEDs應綜合考慮術后EEG結果、術后發(fā)作情況、手術切除病理性質等因素。Berg AT等研究表明：在停用AEDs時，71.9%的醫(yī)生表示需要進行EEG、AEDs水平監(jiān)測，有時也行MRI檢查(但不常做)。對于影響停藥的因素：93%的醫(yī)生在患者要求停用并且權衡后同意停用，70%的醫(yī)生權衡患者駕車意愿后沒有停藥。90%的醫(yī)生在EEG仍有陣發(fā)性異常時不贊成減藥，80%的醫(yī)生認為局灶性慢波和非特異性發(fā)現(xiàn)對減藥無影響。對于術后短時間內(一般1周內)出現(xiàn)發(fā)作的患者是否停藥，贊成與反對的觀點各占一半。但對于術后出院以后仍有發(fā)作或者有發(fā)作先兆的患者，所有醫(yī)生都認為不能停藥。90%醫(yī)生認為惡性腫瘤患者不能停藥。對于復發(fā)患者：71%醫(yī)生再次應用以前用過的AEDs，13%醫(yī)生應用不同的AEDs，16%醫(yī)生暫不用藥。因此在停用AEDs前，EEG和AEDs水平是必不可少的，但MRI不是必須的。

停藥方式或許對減停藥后復發(fā)有影響。A l -Kaylani M和Lee等的減藥方法：術后無發(fā)作至少持續(xù)1年才考慮逐漸停藥，前提是患者希望停藥并且愿意承擔復發(fā)的風險。應逐漸減量，一個一個的停用，如果停藥中患者出現(xiàn)先兆或發(fā)作，應將藥物維持在小能控制發(fā)作的量，不要再繼續(xù)減量。在減到后一種AEDs時，應再次證實EEG上無癲癇樣放電，并再次向患者證實是否能承擔復發(fā)的風險。醫(yī)生的建議和患者的意愿同等重要。

3.2.3 AEDs的種類對減/停藥物有很大影響。有研究發(fā)現(xiàn)：在一例3年無發(fā)作的非手術患者中，在苯巴比妥減量過程中(同時加拉莫三嗪和左乙拉西坦)出現(xiàn)發(fā)作增多，但在完全停藥后半年發(fā)作恢復到減藥前水平。提示不同AEDs在減量中可能會出現(xiàn)發(fā)作的增多。動物實驗表明：苯巴比妥停藥后出現(xiàn)GABA A受體減少。應用苯巴比妥30天后與對照組相比，鼠pup海馬45%的alpha1亞單位減少。這提示慢性苯巴比妥應用可導致GABAA 受體的變化，GABAAR亞單位的改變可能與苯巴比妥減停藥后的發(fā)作有關。有研究顯示在苯巴比妥減量后，發(fā)作頻率增

加，但其他藥物相對穩(wěn)定。

有人認為發(fā)作復發(fā)與減停藥物關系不大。Boshuisen K等研究對象僅為兒童，從手術到開始減藥平均時間為1.71年，從手術到完全停藥時間為2.86年，結果顯示發(fā)作復發(fā)與停藥關系不大?？赡芘c研究對象不同有關。

綜上所述，比較適合減/停藥的因素包括：有明確與癲癇相關的MRI病灶、癲癇病程短、手術年齡小、顳葉切除或邊界清楚的局灶性病變，術后完全無發(fā)作(包括先兆)、術后無發(fā)作時間較長(特別是大于5年)，并且無提示發(fā)作易感性的EEG異常。不適合減/停藥的影響因素包括：彌漫性或多灶性病變，仍有發(fā)作易感性的EEG異常、術后仍有發(fā)作或先兆。對于具有術后切除同側EEG棘波、術前雙側間歇期放電、Taylor’s 型皮層發(fā)育不良、發(fā)作期對側擴散等患者，即使無發(fā)作，減藥也是不合適的。但顳葉癲癇手術患者成功停藥的可能性較非顳葉癲癇患者大，術后無需長期服用AEDs。對于癲癇致癇區(qū)完全切除的兒童患者長期應用AEDs沒有必要。 對于兒童腦瘤患者，AED藥物在大多數(shù)患者中可以成功停藥，但全腦放療、多腫瘤切除的患者停藥后復發(fā)可能性大。因此決定術后癲癇患者減/停藥時應綜合考慮發(fā)作復發(fā)的術前、術后危險因素。對于有高危發(fā)作復發(fā)危險因素的患者即使無發(fā)作，減藥也是不合適的。

(參考文獻略)