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首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院內(nèi)科 王夢陽 韓一仙 王靜 張清燕 陳述花

病例介紹

劉某，女，14歲，右利手，以“發(fā)作性抽搐8年” 入院?；颊哂?2007 年(6 歲)無明顯誘因清醒狀態(tài)下出現(xiàn)首次發(fā)作，表現(xiàn)為：意識喪失，四肢僵硬，全身抽搐，持續(xù)約 3-4 分鐘自行緩解。當天連續(xù)發(fā)作 2 次，之后發(fā)作頻率為 5 次 / 年。于 2007 年 11 月 7 日開始口服德巴金，服藥期間至 2011 年無發(fā)作。在減停藥物過程中再次出現(xiàn)發(fā)作，發(fā)作頻率為 1 次 /3 個月 -1.5 年。近一年發(fā)作頻率增加，入院前2個月開始出現(xiàn)另外一種發(fā)作形式，表現(xiàn)為：雙眼向右斜視，向右水平眼震，頭頸部右側(cè)偏轉(zhuǎn)，入院前 1 周發(fā)作頻率為 10 余次 / 天。于 2015 年 3 月 13 日出現(xiàn)連續(xù)發(fā)作，表現(xiàn)為：雙眼向右斜視，大量流涎，繼之出現(xiàn)意識喪失，四肢僵硬，全身抽搐，持續(xù)約 3-4 分鐘自行緩解，間隔 10 幾分鐘至 40 分鐘發(fā)作 1 次不等，間歇期意識模糊。發(fā)作前偶出現(xiàn)雙眼黑影閃動。入院前口服丙戊酸鈉緩釋片(德巴金)0.5g，2/ 日;托吡酯(妥泰) 25mg，2/日;左乙拉西坦(開浦蘭)375mg，2/日;苯妥英鈉 25mg，3/ 日;克癇靈膠囊 8 粒，3/ 日;氯硝西泮 0.5mg，睡前口服。近 1-2 年記憶力明顯減退，計算力及理解力可。否認腦炎及頭部外傷史，否認高熱驚厥史，否認精神疾病史，否認藥物及食物過敏史。母孕期正常，單胎足月順產(chǎn)，出生時臍帶繞頸 1 周半，生后 3 天有缺氧窒息史。生長發(fā)育及智力發(fā)育尚可。目前初一，成績中等。查體一般狀況可，心肺肝脾未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯陽性定位體征。

診 療 經(jīng) 過： 

患 者 入 院 后 完 善 相 關(guān) 檢 查， 2015-03-17 血藥濃度測定：丙戊酸鈉 ( 服藥前 ) 31.91(ug/mL) ↓，苯妥英鈉 ( 服藥前 ) 0.77(ug/ mL) ↓;丙戊酸鈉 ( 服藥后 ) 48.05(ug/mL) ↓，苯妥英鈉 ( 服藥后 ) 0.84(ug/mL) ↓。血生化及血常規(guī)未見明顯異常。視力測定：右眼視力 1.0，左眼視力 0.5;視野未見明顯缺損。腦電圖(見圖1)：

圖1.患者腦電圖顯示：A.間歇期，左枕、后顳棘慢波；B. 發(fā)作期：

1. 臨床：雙眼右側(cè)偏斜→雙眼水平眼震（不伴有意識喪失）； 2.EEG: 發(fā)作型，腦區(qū)性，左枕、后顳著。

間歇期：1. 背景活動減弱，左側(cè)后頭部;

2. 癲癇樣放電，腦區(qū)性，左枕、后顳;

發(fā)作期：1. 臨床：雙眼右側(cè)偏斜→雙眼水平眼震(不伴有意識喪失); 2.EEG:發(fā)作型，腦區(qū)性，左枕、后顳著。頭顱 MRI(見圖 2)：左頂枕及左額葉皮層異常信號。頭顱 PET-CT(見圖 3)：左側(cè)枕葉、顳、頂葉放射性攝取較對側(cè)明顯減低。根據(jù)患者發(fā)作癥狀學(xué)，發(fā)作前存在單純視幻覺 ( 雙眼有黑影閃動 )，高度提示病灶可能在枕葉視覺皮層;之后出現(xiàn)雙眼向右側(cè)斜視，水平向右眼震，頭頸部向右側(cè)偏轉(zhuǎn)，高度提示病灶位于左側(cè);結(jié)合腦電圖、 MRI、PET-CT 結(jié)果，患者致癇區(qū)位于左側(cè)枕葉及周圍腦區(qū)可能性大，但致癇區(qū)與枕葉病灶及視覺功能區(qū)的關(guān)系不確定，無直接切除指征，建議患者如下治療方案：(1)如患者經(jīng)濟條件允許，可行左側(cè)立體定向顱內(nèi)電極植入術(shù)明確致癇區(qū)和切除范圍，再行手術(shù)切除治療;(2)如經(jīng)濟條件不允許，可行藥物保守治療結(jié)合經(jīng)顱磁刺激(rTMS)治療?；颊呒覍俦硎疽蚪?jīng)濟原因，暫行藥物保守治療結(jié)合 rTMS 治療。

[圖 2. 患者頭顱 MRI：左頂枕及左額葉皮層異常信號。]

[圖 3. 患者 PET：左側(cè)枕葉、顳、頂葉放射性攝取較對側(cè)明顯減低。]

于 2015 年 3 月 21 日開始調(diào)整藥物調(diào)整方案：一周內(nèi)逐漸減停苯妥英鈉及克癇靈膠囊。添加得理多 0.1g，2/ 日，一周后加量至 0.2g，2/ 日。妥泰加量至早 50mg，晚 25mg，一周后 50mg，2/ 日;開浦蘭維持原量 375mg，2/ 日;氯硝西泮維持原量 0.5mg，睡前口服;德巴金維持原量，500mg， 2/ 日。調(diào)藥一周后患者每日仍有 10-20 次雙眼向右斜視，水平向右眼震，但發(fā)作時間縮短至幾十秒 1 次。于 3 月 28 日開始行 rTMS 治療，方案：左枕，頻率 0.5Hz，80% 閾值強度(MT)，1500 串，每周 5 次，共計 2 周。治療 2 次后，患者發(fā)作次數(shù)減少為 7-8 次 / 日，每次持續(xù) 20 秒左右緩解。家屬表示滿意，要求出院，在門診繼續(xù)完成 rTMS 治療。出院后藥物治療方案：妥泰 50mg，2/ 日;得理多 0.3g，2/ 日;開浦蘭調(diào)整為 早 500mg，晚 250mg，總劑量不變;德巴金同前 500mg，2/ 日;氯硝西泮 0.25mg，睡前口服，服用一月后減停?；颊咴诘?6 次 rTMS 治療時，癲癇發(fā)作完全消失，至 10 次治療完成未再出現(xiàn)發(fā)作。6 月 2 日隨訪，患者已 2 月無發(fā)作。

討 論

這是一例藥物難治性癲癇病例，口服 5 種抗癲癇西藥和 1 種抗癲癇中藥，發(fā)作仍無法得到有效控制，且出現(xiàn)了癲癇持續(xù)狀態(tài)。經(jīng)過常規(guī)術(shù)前評估，細致分析解剖 - 電 - 臨床關(guān)系，基本明確致癇區(qū)位于左側(cè)枕葉及周邊腦區(qū)，但與枕葉病灶及視覺功能區(qū)的關(guān)系不確定，建議置入立體定向電極明確發(fā)作起始及切除范圍。該患者因經(jīng)濟原因而放棄電極置入和進一步切除手術(shù)的機會，通常情況下，此類患者只有調(diào)整藥物一條出路。所幸的是，rTMS 給該患者帶來了希望。

至今國內(nèi)外已發(fā)表大量有關(guān)經(jīng) rTMS 治療癲癇的文獻，其療效評價并不一致。2012 年，國內(nèi) Sun 等在 Epilepsia 上發(fā)表的文獻被認為是一個令人矚目的結(jié)果。該研究中，給予頻率 0.5Hz、90% MT 的刺激 1500 串，經(jīng)過 2 周治療，60 例藥物難治性癲癇患者在隨訪的 8 周中發(fā)作平均減少達 80%，無發(fā)作率達 35%，超越了以往的任何研究。Bernard S. Chang 在 2013 年 Epilepsy Currents 雜志上的評論認為，該研究結(jié)果的獲得可能與以下兩個因素有關(guān)：1. 患者的選擇。以往研究納入內(nèi)側(cè)顳葉癲癇的患者較多，而 Sun 的研究中更多為顳外癲癇。內(nèi)側(cè)顳葉癲癇部位較深，rTMS 很難刺激到致癇區(qū)。一些針對局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良的研究也取得了陽性結(jié)果，也與容易刺激到病灶有關(guān)。2. 刺激頻率、強度、數(shù)量、持續(xù)時間等參數(shù)的選擇。但很難從既往文獻中判斷出佳的操作規(guī)范。

根據(jù)既往治療經(jīng)驗，結(jié)合文獻，我們認為刺激的頻率 0.3-0.5Hz 優(yōu)于 1Hz;刺激強度根據(jù)文獻報道低為 65%，絕大多數(shù)均在 90% 左右;為重要的還是患者選擇、致癇區(qū)的定位以及刺激部位。本例患者經(jīng)術(shù)前評估，致癇區(qū)定位于左側(cè)枕葉及周邊腦區(qū)，rTMS 的刺激部位選擇 10-20 腦電圖系統(tǒng) O1 的位置?；颊卟⒎莾?nèi)側(cè)顳葉型癲癇，致癇區(qū)位置相對表淺，因此 rTMS 能夠有效抑制癲癇放電。該病例結(jié)合抗癲癇藥物調(diào)整，因此不能把癲癇無發(fā)作完全歸于 rTMS 治療。患者曾口服德巴金一種抗癲癇藥物即能 4 年無發(fā)作，減停藥物復(fù)發(fā)后雖添加5種其他藥物仍然頻繁發(fā)作。雖然服藥品種多，但仔細分析每種藥物劑量均不足，因此減停了非必需藥物，并增加必需藥物劑量及添加新藥。遺憾的是，藥物由 6 種調(diào)整為 4 種前后沒有比較運動誘發(fā)電位波幅及潛伏期的變化，未證明是否伴有 MT 升高引起的皮層興奮性下降。有研究表明，TMS 可以檢測抗癲癇藥物皮層興奮性，可作為抗癲癇藥物療效的預(yù)測指標，相信在這方面 TMS 將會有很好的應(yīng)用前景。