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摘要  

目的：探討鹽酸美金剛對血管性癡呆(VD)患者認(rèn)知功能、腦血流動力學(xué)及氧化應(yīng)激水平的影響。方法：選取2013年2月一2015年2月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院收治的VD患者70例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組(36例)和觀察組(34例)。觀察組患者給予鹽酸美金剛片口服，起始劑量為5mg/d，qd，隨后以5mg/周遞增，第4周至維持劑量20mg/d，qd;對照組患者給予吡拉西坦片0.8g，口服，tid。兩組患者均以4周為1個療程，共治療6個療程。觀察兩組患者臨床療效，治療前后蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分、日常生活活動量表(ADL)評分，大腦中動脈收縮期峰值速度(V max )、舒張期峰值速度(V min )、搏動指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)、屏氣指數(shù)(BHI)，血漿丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)及血清同型半胱氨酸(Hcy)水平，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：對照組脫落4例，觀察組脫落2例，兩組各有32例患者完成本研究。觀察組患者的總為87.50%，顯著高于對照組的65.63%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療前，兩組患者上述指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(p>0.05)。治療后，兩組MoCA、ADL評分及SOD水平均顯著升高，MDA、Hcy水平均顯著降低，觀察組患者V max 、BHI顯著升高，且觀察組上述指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);但兩組患者治療前后v min="" v="" max="" p="">0.05)。兩組患者不良反應(yīng)均較輕微，其發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：鹽酸美金剛治療VD可改善患者腦血流動力學(xué)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高其認(rèn)知功能，且安全性高。

關(guān)鍵詞 血管性癡呆;鹽酸美金剛;療效;腦血流動力學(xué);認(rèn)知功能;氧化應(yīng)激

血管性癡呆(VD)指由腦血管疾病引起的腦功能障礙，占老年期癡呆的49%，發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病。VD是迄今為止可防治的癡呆，早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)治療能夠延緩疾病進(jìn)展，避免發(fā)展到不可逆VD晚期。目前，VD的發(fā)病機制尚不明確，臨床缺乏特效療法。鹽酸美金剛是臨床治療神經(jīng)退行性癡呆的常用藥物，在治療VD中也取得了一定成效，該藥主要通過非競爭性拮抗N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體減少氧自由基損害，從而發(fā)揮治療作用。目前，臨床關(guān)于鹽酸美金剛治療VD療效的報道較多，但關(guān)于該藥物對患者腦血流動力學(xué)、氧化應(yīng)激反應(yīng)水平影響的報道較少。為此，本研究采用鹽酸美金剛治療VD，觀察了其臨床療效以及對患者腦血流動力學(xué)、氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神疾病與統(tǒng)計手冊》(第4版)中VD的診斷標(biāo)準(zhǔn);②經(jīng)CT或磁共振成像(MRI)診斷存在腦血管疾病;③簡易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分<27分;④入組后未服用其他改善智能藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①由全身性疾病、遺傳性疾病等因素引起的癡呆或阿爾茨海默病患者;②腦卒中前患有認(rèn)知障礙、精神疾病等患者;③合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、哮喘、消化性潰瘍活動期等疾病者;④藥物、酒精依賴者;⑤過敏體質(zhì)者。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，且不能耐受者;②治療依從性較差，或更換治療方案者;③自覺治療方案無效而退出本研究者;④病情惡化者。

1.2 一般資料

選取2013年2月一2015年2月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院收治的VD患者70例，按隨機數(shù)字表法分為對照組(36例)和觀察組(34例)。對照組患者男性26例，女性10例;年齡52～79歲，平均(74.95±4.82)歲;病程6個月～4年，平均(1.58±0.61)年;MMSE評分12～26分，平均(18.64±2.58)分。觀察組患者男性25例，女性9例;年齡51～78歲，平均(72.97±4.11)歲;病程8個月～5年，平均(1.69±0.74)年;MMSE評分11～24分，平均(17.01±2.13)分。兩組患者的性別、年齡、病程、

MMSE評分等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>O.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

觀察組患者給予鹽酸美金剛片(丹麥H LundbeckA/S，注冊證號：H20120268，規(guī)格：10mg)口服，起始劑量為5mg/d，隨后每周遞增5mg，第4周至維持劑量20mg/d，qd;對照組患者給予吡拉西坦片(廣東美好制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44023066，規(guī)格：0.4g)0.8g ， 口服，tid。兩組患者均以4周為1個療程，共治療6個療程。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

以蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)和日常生活活動量表(ADL)評分改善情況為依據(jù)評估療效。顯效：臨床癥狀明顯改善，ADL評分>60分，MoCA療效指數(shù)≥20%;有效：臨床癥狀改善，ADL評分為41～60分，MoCA療效指數(shù)為12%～19%;無效：未達(dá)到上述指標(biāo)。MoCA療效指數(shù)=(治療后分值一治療前分值)/治療前分值×100%;總=(有效例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 認(rèn)知與生活能力 采用MoCA評分評價患者的認(rèn)知能力，包括注意和集中、語言、抽象思維、定向力等，共14項，評分范圍為0～30分，分值越高提示患者的認(rèn)知能力越高;采用ADL評分(以Barthel指數(shù)表示)評價患者的生活能力，評分范圍為0～100分，>60分提示患者生活可自理。

1.5.2 腦血流動力學(xué)指標(biāo)檢測 采用3D2型三維經(jīng)顱多普勒(TCD)儀(深圳德力凱公司)，檢查大腦中動脈(MCA)收縮期峰值速度(V　)、舒張期峰值速度(V )、搏動指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)、屏氣指數(shù)(BHI)。脈沖探頭頻率為2 MHz，患者檢查前進(jìn)行屏氣訓(xùn)練。

1.5.3 氧化應(yīng)激指標(biāo) 空腹靜脈采血5mL，取2mL抗凝試管中，以離心半徑10cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心10min，分離血漿，一80℃低溫保存，采用硫代巴比妥酸法檢測兩組患者血漿中丙二醛(MDA)水平，試劑盒購自上海哈靈生物科技有限公司;另3mL置于普通試管中，分離血清，一20℃低溫保存，采用分光光度法檢測超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測同型半胱氨酸(Hcy)水平，試劑盒購均自南京建成生物工程研究院。

1.5.4 安全性評價 治療期間常規(guī)檢測兩組患者血常規(guī)及肝腎功能，并觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以x±s表示，采用t檢驗;計數(shù)資料和等級資料均以率表示，前者采用X　檢驗，后者采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 脫落情況

觀察組患者脫落2例，其中1例自行更換治療方案，1例自愿退出研究;對照組患者脫落4例，其中3例自愿退出研究，1例因糖尿病繼發(fā)腦梗死退出研究。終納入統(tǒng)計的有效病例數(shù)為64例，兩組各32例。

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組患者的總為87.50%，顯著高于對照組的65.63%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1

表1 兩組患者臨床療效比較

Tab 1 Comparison of clinical efficacies between 2 groups

2.3兩組患者治療前后MoCA、ADL評分比較

治療前，兩組患者M(jìn)oCA、ADL評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);治療后，兩組患者上述評分均較治療前顯著提高，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 兩組患者治療前后MoCA、ADL評分比較

Tab 2 Comparison of MoCA scores and ADLscores between 2 groups before and after treatment

2.4 兩組患者治療前后腦血流動力學(xué)指標(biāo)比較

治療前，兩組患者Vmin、Vmax、PI、RI、BHI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組患者Vmax、BHI均較治療前顯著升高，且顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);但兩組患者治療前后比vmin、pi、ri比較，對照組患者治療前后vmax、bhi比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(p>0.05)，詳見表3。

2.5 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激水平比較

治療前，兩組患者M(jìn)DA、SOD、Hcy水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者M(jìn)DA、Hcy水平均較治療前顯著下降，且觀察組顯著低于對組;SOD水平較治療前顯著上升，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表4。

2.6不良反應(yīng)

表3兩 組患者治療前后腦血流動力學(xué)指標(biāo)比較

Tab 3 Comparison of cerebral hemodynamicsin-dexes between 2 groups before and aftertreatmen

表4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激水平比較

Tab 4 Comparison of oxidative stress levelsbetween 2 groups before and after treatment

兩組患者治療期間均未出現(xiàn)血常規(guī)或肝腎功能異常。觀察組有2例患者出現(xiàn)輕微頭痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.25%;對照組有1例惡心、2例腹脹，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.38%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);兩組患者不良反應(yīng)癥狀均較輕微，且未給予針對性處理，均自行緩解。

3 討論

VD是在腦血管疾病致腦組織缺血、缺氧基礎(chǔ)上引起的認(rèn)知功能障礙綜合征，其病情呈階梯狀進(jìn)展，I臨床表現(xiàn)為執(zhí)行功能及定向力下降、視覺障礙、失語、情感障礙等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計，國內(nèi)VD的發(fā)生率為1.1%～3.0%。

VD病理生理基礎(chǔ)為腦組織缺氧、缺血，若持續(xù)處于腦血流低灌注狀態(tài)，可能誘發(fā)不可逆性損害。有研究指出，VD病情嚴(yán)重程度與腦血流量具有顯著相關(guān)性，大多VD患者存在動脈粥樣硬化，血管壁有不同程度的損傷，血管阻力增加，血流速度減緩，腦血管儲備能力下降。有研究表明，改善患者腦血流動力學(xué)、增加腦血管儲備，對減輕認(rèn)知功能障礙具有積極作用。

近年來，多數(shù)學(xué)者認(rèn)識到氧化應(yīng)激在VD病理損傷中的作用，氧自由基能改變神經(jīng)元細(xì)胞膜表面Na-K-三磷酸腺苷(ATP)酶活性，激活NMDA受體，由其介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用會損傷神經(jīng)元，導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙。MDA屬于脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，可間接反映組織受自由基損傷的程度。有報道指出，VD患者M(jìn)DA上升明顯。SOD是人體內(nèi)氧自由基清除酶，可阻斷氧自由基損傷，抑制一氧化氮(NO)合成，而NO具有擴張血管、抑制血小板凝

聚和黏附、降低細(xì)胞毒性等作用，對腦血流動力學(xué)也有一定影響。有報道指出，Hcy水平升高是動脈粥樣硬化、腦缺血性疾病的獨立危險因素，會增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低對氧磷酶1的活性，可能直接參與VD的發(fā)展。

目前，臨床尚無治療VD的特效藥物，以預(yù)防性治療和對癥性治療為主，其中NMDA受體拮抗劑屬于對癥治療的常用藥物之一，在臨床應(yīng)用較為廣泛。鹽酸美金剛是NMDA受體拮抗劑的代表藥物，其不僅能預(yù)防谷氨酸過度傳遞，保護(hù)神經(jīng)元，還可調(diào)節(jié)NMDA受體功能，提高患者學(xué)習(xí)記憶能力。臨床研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸美金剛對缺血、缺氧組織具有一定的保護(hù)作用，可減輕腦組織損傷。張紹剛等將46例患者分為美金剛組和多奈哌齊組，發(fā)現(xiàn)2種藥物均可改善VD患者認(rèn)知功能障礙;姚明榮等研究指出，鹽酸美金剛可改善VD患者認(rèn)知功能和行為功能;王偉良等研究表明，鹽酸美金剛治療VD安全、有效。

認(rèn)知功能障礙和日常生活自理能力是評估VD的主要療效指標(biāo)，MoCA是Nasreddine ZS等在MMSE基礎(chǔ)上改良而來，更加強調(diào)患者的執(zhí)行功能、注意力等功能評分，在評估認(rèn)知功能改善方面優(yōu)于MMSE。ADL(Barthel指數(shù))是反映患者生活自理能力的重要量表，評分越高，提示患者生活自理能力越強。本研究中，觀察組患者臨床療效明顯優(yōu)于對照組，MoCA、ADL評分亦優(yōu)于對照組，與歐陽曉春等的研究結(jié)果一致。

目前，臨床已肯定鹽酸美金剛治療VD的效果，但缺乏其對腦血流動力學(xué)、氧化應(yīng)激反應(yīng)影響的報道。本文選取70例VD患者作為研究對象，觀察組給予鹽酸美金剛口服，對照組給予吡拉西坦口服。結(jié)果顯示，觀察組患者治療后　，BHI、SOD水平均顯著高于對照組，MDA、Hcy水平均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，說明鹽酸美金剛能夠改善VD患者部分腦血流動力學(xué)指標(biāo)，降低其氧化應(yīng)激水平。但兩組患者治療前后　，PI、RI無顯著性差異，可能與本研究以老年患者為主，其腦組織退化明顯，即使給予積極治療，短期內(nèi)也無法改善血管阻力有關(guān)，但具體原因還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，鹽酸美金剛能夠改善腦血流的動力學(xué)，減輕氧自由基對腦組織的損傷，有利于提高VD患者的認(rèn)知水平和獨立生活能力，且安全性高。然而，本研究還存在如下局限性：(1)研究病例數(shù)較少，還需擴大研究范圍，為臨床分析鹽酸美金剛治療VD的療效提供客觀依據(jù);(2)僅進(jìn)行了短期觀察，未分析遠(yuǎn)期療效，故鹽酸美金剛對VD的治療優(yōu)勢還有待進(jìn)一步探討。(參考文獻(xiàn)略)