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【摘要】目的?分析H3K27變異型彌漫性中線膠質(zh the)瘤(diffusemidlineglioma，H3K27?altered，DMG)的臨床病理學(xu and)特征及預(yù)后相關(guān)因素，并探討神經(jīng)營養(yǎng)原肌球蛋白受體激酶(neurotrophictropomyosinreceptorkinase，NTRK)作為DMG的治療靶點(diǎn)的可行性。方法?收集2016年7月至2021年3月首都醫(yī)科大學(xu and)三博腦科醫(yī)院診斷為DMG的病例樣本232例，分析其臨床、影像、病理、O6?甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)啟動(d orng)子甲基化比率、NTRK免疫表達(d to)、NTRK基因融合的特點(diǎn)，并對(du the)腫瘤發(fā)生年齡、部位、組織學(xu and)分級(j the)、NTRK蛋白及基因改變、術(shù)后輔助治療方式在預(yù)后方面的意義進(j then)行研究。結(ji and)果?232例病例(包含原發(fā)/復(fù)發(fā)病例8例，即共有224例患者，男性118例，女性106例)，兒童組(≤18歲)98例，成人組(>18歲)126例。兒童組和成人組發(fā)病部位分別以腦干(59/98，60.2%)和丘腦(41/126，32.5%)最為多見。影像學(xu and)上病變多呈現(xi ton)為T1低或等信號(h too)，T2高信號(h too)，增強(qi tong)信號(h too)變化較大，但多數(shù)腫瘤無明顯增強(qi tong)信號(h too)。組織學(xu and)分級(j the)包含2級(j the)(9/224，4.0%)、3級(j the)(41/224，18.3%)、4級(j the)(174/224，77.7%)。腫瘤細(x the)胞均彌漫表達(d to)H3K27M，而H3K27me3均表達(d to)丟失。MGMT啟動(d orng)子甲基化比率較低(1/45，2.2%)。Pan?TRK蛋白陽性率為79.0%(177/224)，NTRK1融合陽性率10.0%(5/50)。兒童組和成人組的組織學(xu and)分級(j the)、NTRK蛋白表達(d to)、NTRK基因融合比率差異均無統(tǒng)計(j the)學(xu and)意義(P>0.05)。隨訪患者159例，其中109例死亡(68.6%)，總體生存時(sh the)間1~55個(g and)月，中位生存期12個(g and)月。患者預(yù)后與年齡、部位、手術(shù)方式及術(shù)后輔助治療相關(guān)(P<0.05)。結(ji and)論?DMG患者臨床預(yù)后兇險(xiǎn)，成人組和兒童組DMG腫瘤的發(fā)病部位、預(yù)后存在差異。NTRK1基因融合在DMG中占比達(d to)10.0%，提示TRK抑制劑可以作為DMG治療的一個(g and)新選擇。

【關(guān)鍵詞】神經(jīng)膠質(zh the)瘤;DNA突變分析;基因融合;預(yù)后;H3K27M突變;NTRK融合

膠質(zh the)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性腦腫瘤，雖然近年來膠質(zh the)瘤的各種診斷和治療手段不斷更新，手術(shù)策略不斷規(guī)范，但患者總體生存期仍然無明顯提高，尤其是惡性程度較高的H3K27變異型彌漫性中線膠質(zh the)瘤(diffusemidlineglioma，H3K27?altered，DMG)2年生存率小于10%。DMG屬于兒童型彌漫性高級(j the)別膠質(zh the)瘤，常伴有H3K27me3丟失，出現(xi ton)H3.3/3.1/3.2K27M突變、EZHIP過表達(d to)或EGFR突變。過去認(r andn)為DMG主要發(fā)生在兒童，對(du the)于兒童DMG的臨床病理特征研究相對(du the)較多，隨著病例數(shù)增多，發(fā)現(xi ton)成人發(fā)病率同樣很高，然而，關(guān)于H3K27變異型DMG臨床病理特點(diǎn)，尤其對(du the)于成人和兒童組之間臨床特點(diǎn)對(du the)比研究相對(du the)較少，更是缺乏國內(n andi)的研究數(shù)據(jù)。同時(sh the)，因血腦屏障使得常規(guī)化療藥物難以進(j then)入腫瘤內(n andi)部，導(dǎo)致目前膠質(zh the)瘤化療效果不甚理想。替莫唑胺的治療效果很大程度上由腫瘤細(x the)胞O6?甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)啟動(d orng)子甲基化程度決定，但對(du the)于H3K27變異型DMG來說，其MGMT啟動(d orng)子甲基化率極低，因此，尋找新的治療靶點(diǎn)，拓展抗膠質(zh the)瘤藥物治療途徑，同時(sh the)保證其應(yīng)用***性就變得尤為重要。

原肌球蛋白相關(guān)激酶(tropomyosin?relatedkinase，TRK)蛋白是一類神經(jīng)生長因子受體，屬于酪氨酸激酶，TRK蛋白家族由TRKA、TRKB和TRKC蛋白組成，分別由NTRK1、NTRK2和NTRK3編碼。這3種TRK蛋白結(ji and)構(g oru)相似，與細(x the)胞增殖、分化、代謝、凋亡等密切相關(guān)。NTRK融合是基因激活改變的主要形式，膠質(zh the)瘤中有0.31%~2.05%的病例存在NTRK基因融合。TRK抑制劑的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(y ton)表明，在所有NTRK融合陽性腫瘤患者中，TRK抑制劑具有良好的耐受性、有效的中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透性和良好的客觀反應(yīng)，在非腦干兒童高級(j the)別膠質(zh the)瘤中得到了很好的證實(sh the)。對(du the)于預(yù)后極差，缺乏有效治療手段的DMG，關(guān)注NTRK的融合，將為今后DMG的治療提供一個(g and)新的選擇。DMG中NTRK融合僅有個(g and)別報(b too)道，融合比率依然不明。

本研究首先對(du the)224例H3K27變異型DMG中的H3.3K27M突變型病例的臨床病理學(xu and)特點(diǎn)和預(yù)后進(j then)行分析總結(ji and)，并對(du the)全部病例進(j then)行Pan?TRK蛋白的免疫組織化學(xu and)染色，同時(sh the)對(du the)Pan?TRK陰性及不同陽性程度組的典型病例進(j then)行NTRK1/2/3融合基因的熒光原位雜交(FISH)檢測(c and)，以明確NTRK融合在DMG中的表達(d to)率，以及Pan?TRK蛋白免疫組織化學(xu and)染色與NTRK基因融合改變的一致性，以期為未來DMG的NTRK檢測(c and)的可靠性和藥物選擇提供依據(jù)。

資料與方法

1.資料收集：

篩選首都醫(yī)科大學(xu and)三博腦科醫(yī)院病理科2016年7月至2021年3月間的病理數(shù)據(jù)庫，診斷為H3.3K27M突變型DMG的病例232例，其中有8對(du the)為原發(fā)/復(fù)發(fā)病例，本次研究只取用了***次手術(shù)的樣本及數(shù)據(jù)，即納入研究224例病例。收集患者的臨床、影像、病理及隨訪資料，參照第5版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)進(j then)行診斷。

2.方法：

手術(shù)標(biāo)本首先由3.7%中性甲醛液固定。免疫組織化學(xu and)(IHC)標(biāo)記采用EnVision法，一抗主要包括膠質(zh the)纖維酸性蛋白(GFAP)、Olig2、Ki?67、H3K27M和H3K27me3。上述試劑均為購于北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司的工作液，GFAP、IDH1R32H定位于胞質(zh the)，Olig2、H3K27M、H3K27m3、Ki?67陽性著色定位于細(x the)胞核，陽性著色顯示為棕黃色。Pan?TRK免疫組織化學(xu and)標(biāo)記采用Ventana法，一抗Anti?TRK/NTRK(英國Abcam公司)購于RocheDiagnosticsGmbH公司，克隆號(h too)EPR17341，稀釋濃度為28μg/L，根據(jù)試劑說明書在BenchmarkUltra自動(d orng)染色機(jī)上進(j then)行染色。選擇病變最典型的切片進(j then)行免疫染色，同時(sh the)排除正常腦組織干擾，陰性為無腫瘤細(x the)胞著色，陽性定位于腫瘤細(x the)胞膜/胞質(zh the)，≥1%即判讀陽性，顯示為棕黃色。根據(jù)腫瘤陽性細(x the)胞的比率及著色強(qi tong)度進(j then)行分級(j the)：無明顯陽性細(x the)胞為陰性;陽性細(x the)胞顆粒呈淺棕黃色為1+;陽性細(x the)胞顆粒介于淺棕黃色和深棕黃色之間為2+;陽性細(x the)胞顆粒呈深棕色為3+。

3.FISH：選取Pan?TRK免疫組織化學(xu and)表達(d to)陰性的9例、均勻呈現(xi ton)1+的11例、2+的11例、3+的19例，分別進(j then)行FISH檢測(c and)，F(xi ton)ISH探針NTRK1(1q22?q23.1)、NTRK2(9q21)、NTRK3(15q25)購于廣州安必平醫(yī)藥科技股份有限公司，均為斷裂探針，每例樣本計(j the)數(shù)≥200個(g and)細(x the)胞，計(j the)算陽性細(x the)胞數(shù)與計(j the)數(shù)細(x the)胞數(shù)比值，設(sh and)定cut?off值≥15%為融合陽性(判讀標(biāo)準(zhǔn)按探針說明書推薦，cut?off值參考文獻(xi ton))。

4.統(tǒng)計(j the)學(xu and)分析：組間差異采用χ2檢驗(y ton)和Fisher***檢驗(y ton)。生存數(shù)據(jù)采用log?rank檢驗(y ton)進(j then)行Kaplan?Meier分析組間差異，使用SPSS26.0和GraphPadPrism7進(j then)行統(tǒng)計(j the)學(xu and)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(j the)學(xu and)意義。

結(ji and)?果

1.臨床資料：(1)臨床特征：224例病例中女性為106例，男性為118例，男女比例為1.0∶0.9。年齡分布3~71歲，中位年齡22歲。224例腫瘤均發(fā)生在中線部位，多為單病灶累及(178例，79.5%)，其中腦干89例(89/178，50.0%)，丘腦及基底節(ji and)區(qū)55例(55/178，30.9%)，脊髓18例(18/178，10.1%);少見部位13例(13/178，7.3%)，包括小腦4例，鞍區(qū)3例，第三腦室及三腦室后各3例。罕見部位3例(3/178，1.7%)包括三角區(qū)、松果體區(qū)、側(c and)腦室各1例。46例(20.5%)為顱內(n andi)多發(fā)病灶。其中45例進(j then)行了MGMT啟動(d orng)子甲基化檢測(c and)，僅有1例呈現(xi ton)MGMT啟動(d orng)子甲基化陽性(1/45，2.2%)。(2)成人組和兒童組DMG臨床特征：成人組126例(56.2%)，男性71例，女性55例，年齡分布19~71歲，中位年齡33歲;兒童組98例(43.8%)，男性47例，女性51例，年齡分布3~18歲，中位年齡11歲。成人組和兒童組均以單病灶累及最為常見。成人組主要以丘腦最多見41例(41/126，32.5%)，其次是腦干30例(30/126，23.8%)、脊髓10例(10/126，7.9%)及其他罕見部位;兒童組主要以腦干59例(59/98，60.2%)最為多見，其次為丘腦12例(12/98，12.2%)、脊髓8例(8/98，8.2%)及其他少見部位，兩組之間腫瘤發(fā)病部位差異有統(tǒng)計(j the)學(xu and)意義(P<0.05，表1)。

2.病理學(xu and)特征：本研究選擇的病例為H3.3K27M突變型DMG，不包括H3.1/3.2及其他2種分子改變的DMG。形態(t toi)學(xu and)均為浸潤性星形細(x the)胞膠質(zh the)瘤，其中2級(j the)的腫瘤9例(4.0%)，腫瘤細(x the)胞密度較低，呈圓形、卵圓形或短梭形，胞質(zh the)相對(du the)較豐富，部分可見胞質(zh the)突起，核染色淡，核分裂象罕見或不見(圖1A);3級(j the)的腫瘤41例(18.3%)，腫瘤細(x the)胞密度明顯增高，細(x the)胞異型性顯著，常呈多形性改變，核質(zh the)比高，并可見怪異核，核分裂象活躍，但無微血管增生及壞死(圖1B);4級(j the)的腫瘤174例(77.7%)，除了具有3級(j the)腫瘤的細(x the)胞形態(t toi)學(xu and)特征外，同時(sh the)伴隨微血管增生和/或腫瘤的壞死(圖1C)，腫瘤壞死可為小灶狀、柵欄狀或片狀不等。224例的腫瘤細(x the)胞均彌漫性GFAP胞質(zh the)陽性表達(d to)，Olig2和H3K27M(圖1D~F)核陽性表達(d to)，反應(yīng)增生的膠質(zh the)細(x the)胞及血管內(n andi)皮H3K27M均為陰性。H3K27me3腫瘤細(x the)胞核缺失表達(d to)(圖1G~I)，作為內(n andi)對(du the)照的腫瘤間質(zh the)內(n andi)的血管內(n andi)皮細(x the)胞及反應(yīng)性增生膠質(zh the)細(x the)胞陽性表達(d to)，IDH1R132H均為陰性。Ki?67在2級(j the)的腫瘤中，陽性指數(shù)1%~5%，3級(j the)和4級(j the)腫瘤的陽性指數(shù)比例跨度比較大，往往在10%~50%之間不等。兒童組與成人組病理組織學(xu and)分級(j the)比例差異無統(tǒng)計(j the)學(xu and)意義(表1)。

3.影像資料：影像學(xu and)特征變化差異較大，患者均于術(shù)前進(j then)行磁共振成像(MRI)，顯示腫瘤位于中線部位，以累及腦干、丘腦及基底節(ji and)、脊髓者多見，占72.3%(162/224)。組織學(xu and)級(j the)別為2級(j the)、3級(j the)或4級(j the)的DMG均呈現(xi ton)邊界不清，MRI通常顯示等T1/稍低T1信號(h too)影、高T2信號(h too)、稍高Flair信號(h too)，增強(qi tong)掃描缺乏規(guī)律，多數(shù)腫瘤強(qi tong)化并不明顯，而且增強(qi tong)信號(h too)與腫瘤組織學(xu and)級(j the)別無關(guān)。其中組織學(xu and)級(j the)別為3級(j the)的DMG呈現(xi ton)強(qi tong)化，也可以不出現(xi ton)強(qi tong)化，組織學(xu and)級(j the)別為2級(j the)的DMG也可以呈現(xi ton)強(qi tong)化。不同組織學(xu and)級(j the)別的典型的影像學(xu and)如圖2。

4.Pan?TRK蛋白免疫組織化學(xu and)染色：對(du the)224例DMG進(j then)行Pan?TRK蛋白免疫組織化學(xu and)染色，其中陰性47例(組織學(xu and)2級(j the)5例、3級(j the)12例、4級(j the)30例)，陽性表達(d to)1+的82例(組織學(xu and)2級(j the)2例、3級(j the)19例、4級(j the)61例)，陽性2+的54例(組織學(xu and)2級(j the)1例、3級(j the)4例、4級(j the)49例)，陽性3+的41例(2級(j the)1例、3級(j the)6例、4級(j the)34例;圖3)。其中兒童組98例，成人組126例，兩組之間Pan?TRK蛋白免疫組織化學(xu and)染色比例差異無統(tǒng)計(j the)學(xu and)意義(表1)。

5.NTRK FISH 檢測(c and)結(ji and)果：選擇 Pan?TRK 蛋白 免疫組織化學(xu and)陰性及不同陽性程度的 50 例樣本進(j then)行 FISH 檢測(c and)，其中免疫表達(d to)陰性的 9 例，1+ 和 2+ 的 各 11 例、3+ 的 19 例。在檢測(c and)的樣本中，我們只觀 察 到 了 NTRK1 的 斷 裂， 而 NTRK2 和 NTRK3 沒 有斷裂陽性的病例。NTRK1(1q22?q23.1)融合陽 性 10.0%(5/50)， 其 中 Pan?TRK 蛋 白 免 疫 表 達(d to) 1+ 的病例中 NTRK1 融合陽性 2/11、2+ 的病例中 NTRK1 融合陽性 3/11、而免疫表達(d to)陰性和表達(d to) 3+ 的病例中無 NTRK1 融合陽性(0/28)。兒童組病 例 NTRK 融合陽性為 5(5/26，19.2%)，成人組無 NTRK 融合陽性病例，兩組中的 NTRK 融合比率差 異無統(tǒng)計(j the)學(xu and)意義(表 1)。同時(sh the)，還發(fā)現(xi ton) 50 例樣本中， 28 例觀察到 NTRK1/2/3 基因位點(diǎn)拷貝數(shù)不同程度及 不同組合擴(ku or)增，并且均發(fā)生于組織學(xu and) 4 級(j the)樣本。典型 的 NTRK1 融合陽性、NTRK2 融合陰性及 NTRK3 融合陰性及存在拷貝數(shù)擴(ku or)增如圖 4 所示。

6. 隨 訪 和 預(yù) 后： 本 組 224 例 患 者， 隨 訪 到 患 者 159 例， 成 人 91 例(57.2%)， 兒 童 68 例 (42.8%)。在隨訪病例中，中位生存期 12 個(g and)月， 2 年生存率 25.5%;其中兒童中位生存期 9 個(g and)月，2 年生存率 20.8%，成人中位生存期 13 個(g and)月，2 年生 存率 28.8%。成人組預(yù)后優(yōu)于兒童組(P<0.05，圖 5A)。在具有隨訪數(shù)據(jù)的病例中，按部位分組分析 預(yù)后，組間差異有統(tǒng)計(j the)學(xu and)意義(P<0.05，圖 5B)。 其中丘腦的 DMG(35 例)中位生存期 17 個(g and)月，而 發(fā)生在腦干的 DMG(67 例)中位生存期 9 個(g and)月。 組織學(xu and)分級(j the)、Pan?TRK 蛋白免疫組織化學(xu and)表達(d to)和 NTRK 基因融合與預(yù)后無統(tǒng)計(j the)學(xu and)相關(guān)性。所有具有 相關(guān)預(yù)后隨訪數(shù)據(jù)的患者中：穿刺活檢組(18 例， 中位生存期 6 個(g and)月)和手術(shù)切除組(141 例，中位 生存期 12 個(g and)月)相比預(yù)后較差(P<0.05)。放療組(4 例)中位生存期 26 個(g and)月，放療 + 化療組(74 例) 中位生存期 22 個(g and)月，化療組(12 例)中位生存期 12 個(g and)月，未做治療組(51 例)中位生存期 3 個(g and)月， 實(sh the)施輔助治療組內(n andi)，包括放療組、放療 + 化療及化 療組三組之間預(yù)后差異無統(tǒng)計(j the)學(xu and)意義(P>0.05)， 但比未做治療組病例預(yù)后好(P<0.05，圖 5C)。

討? 論

DMG 屬于 2016 WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類 中命名的一個(g and)實(sh the)體腫瘤類型，包括組蛋白變體 H3.3 和 H3.1/3.2 基因的典型 H3K27M 突變。隨后的研 究還顯示 DMG 還存在 EZHIP 過表達(d to)和 EGFR 變 異 2 種亞型，在 2021 年 WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 分類中將他們統(tǒng)稱為 H3K27 變異型 DMG。該類腫 瘤預(yù)后差，且治療方法極其有限，數(shù)十年的臨床試 驗(y ton)結(ji and)合了常規(guī)化療和放療，仍未能改善預(yù)后。因此 需要更多的臨床數(shù)據(jù)來增強(qi tong)對(du the)這種腫瘤的認(r andn)識(sh the)。我 們通過 H3.3K27M 突變型 DMG 的病例，對(du the)其臨床、 組織病理學(xu and)和潛在用藥靶點(diǎn) NTRK 融合等的分子特 征、預(yù)后進(j then)行了分析，特別是對(du the)成人組和兒童組患 者進(j then)行了對(du the)比分析。

224 例腫瘤患者，男女比例相近，無明顯性別 傾向。腫瘤均發(fā)生在中線部位，其中以腦干(89 例， 39.7%)最為多見，其次為丘腦及基底節(ji and)(55 例， 24.6%)和脊髓(18 例，8.0%)。并且隨部位不同 預(yù)后存在差異性，發(fā)生在丘腦的病例預(yù)后(中位生 存期 17 個(g and)月)好于發(fā)生在腦干部位的病例(中位生 存期 9 個(g and)月)，這與文獻(xi ton)報(b too)道一致。并且組織學(xu and)級(j the) 別中包含了 2 級(j the)、3 級(j the)和 4 級(j the)的病例，其中 4 級(j the)病 例(174 例，77.7%)占比最高，其次為 3 級(j the)和 2 級(j the)， 分別為 41 例(18.3%)和 9 例(4.0%)。不同分 級(j the)間預(yù)后無顯著差異。DMG 影像特點(diǎn)變化多樣， 雖然 T1 多呈低信號(h too)或等信號(h too)、T2 高信號(h too)，但對(du the)比 增強(qi tong)后的信號(h too)差異很大，許多 DMG 腫瘤缺乏對(du the)比 增強(qi tong)信號(h too)，術(shù)前 MRI 多樣化給 DMG 診斷帶來了更 多的難度，這與以往報(b too)道一致。

我們對(du the) 224 例病例研究顯示，成人組 126 例 (56.2%)，兒童組 98 例(43.8%)，成人病例比 率略高于兒童病例，這和華西醫(yī)院團(tu ton)隊(du the)的研究相近。 他們的病例 Kaplan?Meier 分析表明，成人患者的 預(yù)后優(yōu)于兒童組隊(du the)列，我們數(shù)據(jù)也證實(sh the)成人組(中 位生存期 13 個(g and)月)預(yù)后明顯優(yōu)于兒童組(中位生存 期 9 個(g and)月)。我們認(r andn)為這可能與成人組和兒童組發(fā) 病部位的差異性相關(guān)，兒童組發(fā)病部位主要以腦干 為主，而成人組發(fā)病部位主要以丘腦最為多見，兩 組發(fā)病部位存在統(tǒng)計(j the)學(xu and)差異。替莫唑胺是目前治療 腦腫瘤的相對(du the)有效藥物，但 DMG 的 MGMT 啟動(d orng) 子甲基化比率極低(1/45，2.2%)，這就導(dǎo)致替莫 唑胺的療效有限，迫切需要尋找有針對(du the)性的其他藥 物靶點(diǎn)。TRK 抑制劑已經(jīng)開始嘗試治療中樞神經(jīng)系 統(tǒng)腫瘤，如拉曲替尼和恩曲替尼的療效已在非腦干 兒童高級(j the)別膠質(zh the)瘤中得到證實(sh the)。美國 FDA 于 2019 年首次批準(zhǔn)恩曲替尼用于 NTRK 基因融合的成人和兒童實(sh the)體腫瘤的治療。而且恩曲替尼更具穿越血腦屏障的能力。NTRK 融合陽性 DMG 使用 NTRK抑制劑的體外試驗(y ton)也取得了較好的效果，并且在臨床高級(j the)別膠質(zh the)瘤治療中也顯示驚喜臨床經(jīng)過。了解DMG 中NTRK 基因融合發(fā)生率可為今后指導(dǎo) TRK抑制劑在 DMG 中的治療選擇提供理論依據(jù)。我們選取 50 例樣本行 FISH 檢測(c and)，發(fā)現(xi ton) 41 例陽性樣本中有 5例 (12.2%) 存在 NTRK 融合，而9 例陰性樣本均無 NTRK 融合，雖然免疫組織化學(xu and)染色強(qi tong)度與 NTRK 融合沒有明確的相關(guān)性，但可以從側(c and)面反映出 Pan-TRK 蛋白免疫組織化學(xu and)陰性者不存在 NTRK 融合，可作為 FISH 檢測(c and)的初篩。文獻(xi ton)認(r andn)為 Pan-TRK 蛋白免疫組織化學(xu and)染色可以作為大多數(shù)腫瘤有效初篩手段，但遺憾的是，由于 NTRK在神經(jīng)組織中也有表達(d to)，導(dǎo)致其對(du the)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的特異性較低。Solomon 等發(fā)現(xi ton)在膠質(zh the)瘤中利用 Pan-TRK 蛋白表達(d to)判斷其融合的特異性約為20.8%，因此在這種情況下應(yīng)避免免疫組織化學(xu and)篩查，或極其謹(jǐn)慎使用，需要其他技術(shù)的確認(r andn)。我們結(ji and)論與文獻(xi ton)相同，F(xi ton)ISH 或其他測(c and)序的方式可能更好篩選出 DMG 中的 NTRK 融合的病例。此外，統(tǒng)計(j the)分析，兒童組 NTRK 融合率與成人組 NTRK 融合率之間差異無統(tǒng)計(j the)學(xu and)意義，提示在 DMG 中NTRK融合比率與年齡無關(guān)。同時(sh the)，NTRK 融合可以發(fā)生在 DMG 腫瘤中，雖然比率較低，但其可以作為TRK 抑制劑潛在治療的靶點(diǎn)。

總結(ji and)患者預(yù)后，未進(j then)行手術(shù)切除/穿刺活檢的患者預(yù)后差于手術(shù)切除的患者，提示手術(shù)切除對(du the)延長患者預(yù)后有積極意義。輔助治療方式之間對(du the)于生存期影響無差異，但其預(yù)后均優(yōu)于未進(j then)行輔助治療組的預(yù)后。因此，DMG術(shù)后行輔助治療還是非常必要的。本研究評(p theng)估成人組和兒童組H3.3K27M突變型DMG的臨床病理特征和預(yù)后，除了進(j then)一步證實(sh the)成人DMG預(yù)后優(yōu)于兒童，DMG的預(yù)后與部位相關(guān)外，還發(fā)現(xi ton)DMG組織學(xu and)級(j the)別與預(yù)后無明顯相關(guān)性。DMG中MGMT啟動(d orng)子甲基化比率極低，這大大限制了替莫唑胺的作用，我們發(fā)現(xi ton)NTRK融合可以發(fā)生在DMG腫瘤中，雖然比率較低，但其可以作為TRK抑制劑潛在治療的靶點(diǎn)，成為替莫唑胺之外新的選擇方向。對(du the)于TRK抑制劑的臨床試驗(y ton)將持續(xù)進(j then)行，并且將涵蓋更多的病例，以期為DMG患者找到一絲曙光。(參考文獻(xi ton)略)