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　　【摘要】 下丘腦是人體的食欲調(diào)節(jié)中樞，它接受、整合中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周組織產(chǎn)生的具有促進或抑制食欲作用的神經(jīng)內(nèi)分泌因子，對體重及食欲進行精確的調(diào)控，維持體重的穩(wěn)定。下丘腦區(qū)的腫瘤、炎癥、外傷、手術(shù)及放療均可導致下丘腦的損傷，產(chǎn)生下丘腦性肥胖?；颊咧饕憩F(xiàn)為攝食過度，體重的快速頑固性增加，并且不能通過節(jié)食及運動來控制。本文將詳細闡述下丘腦性肥胖的病因，發(fā)病機制，臨床表現(xiàn)及治療方案。

　　【關(guān)鍵詞】 下丘腦性肥胖;植物神經(jīng)功能失調(diào);顱咽管瘤;

　　肥胖作為許多疾病的一種狀態(tài)，越來越引起大家的重視。隨著近年來神經(jīng)內(nèi)分泌學及生理學的發(fā)展，已經(jīng)確認了下丘腦為人體食欲及體重的調(diào)節(jié)中樞。下丘腦的腫瘤及其它病變均可導致患者出現(xiàn)病態(tài)肥胖，表現(xiàn)為食欲過剩，體重快速頑固性增加，稱之為下丘腦性肥胖(hypothalamic obesity,HO)。該病早由Babinski和Frohlich于1900年報道。

　　一、下丘腦性肥胖的病因

　　下丘腦性肥胖的病因可分為三類：類為下丘腦結(jié)構(gòu)性損傷，包括：顱咽管瘤、巨大垂體腺瘤、膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、生殖細胞瘤、轉(zhuǎn)移瘤、動脈瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病、脊索瘤、組織細胞增多癥X、結(jié)節(jié)病、結(jié)核、腦炎腦膜炎、高鈉血癥、神經(jīng)系統(tǒng)外科手術(shù)及下丘腦區(qū)放療。第二類為先天性遺傳缺陷，包括：普拉德威利綜合癥(Prader Willi syndrome,PWS)、遺傳性瘦素缺陷、遺傳性瘦素受體缺陷、阿片黑皮素原突變、阿片黑皮素原受體突變[1]。第三類為精神治療藥物。近的研究發(fā)現(xiàn)一些精神治療藥物包括抗抑郁藥物及情緒穩(wěn)定劑也可干擾下丘腦的正常功能，導致肥胖的產(chǎn)生。無論是成人還是兒童，顱咽管瘤均為引起下丘腦性肥胖常見的病因。已有報道顱咽管瘤術(shù)后或放療后病人下丘腦性肥胖的發(fā)病率高達30%-77%。De Vile CJ對63位顱咽管瘤治療后患者進行長期隨訪，在隨訪期間約90%的患者出現(xiàn)不同程度的肥胖。這說明下丘腦性肥胖在顱咽管瘤及其術(shù)后是一個常見的問題，需要引起人們的重視。

　　二、下丘腦性肥胖的發(fā)病機制

　　現(xiàn)在的研究表明，下丘腦性肥胖的發(fā)生可能共同存在著下面三種機制：1、下丘腦植物神經(jīng)功能失調(diào)假說。2、下丘腦垂體激素分泌紊亂。3、褪黑激素(Melatonin)功能失調(diào)。下面我們逐一闡述：

　　1、下丘腦植物神經(jīng)功能失調(diào)假說

　　下丘腦中存在數(shù)個調(diào)節(jié)進食行為的關(guān)鍵區(qū)域，包括腹內(nèi)側(cè)核(ventromedial nucleus，VMN)，背內(nèi)側(cè)核(dorsalmotor nucleus，DMN)，下丘腦外側(cè)區(qū)(lateral hypothalamus，LH)，弓狀核(arcuate nucleus，ARC)及室旁核(paraventricular nucleus，PVN)。這些結(jié)構(gòu)相互聯(lián)系，形成復雜的網(wǎng)絡，共同調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝的穩(wěn)定。

　　20世紀40年代，研究者發(fā)現(xiàn)下丘腦VMN，PVN或DMN受損的大鼠出現(xiàn)攝食過度和肥胖，而LH損傷的大鼠則會出現(xiàn)消瘦。根據(jù)結(jié)果研究者提出了雙中心假說：VMN為飽食中樞，LH為攝食中樞。進一步的研究證明：VMN區(qū)存在大量的與調(diào)節(jié)能量平衡有關(guān)的葡萄糖感應神經(jīng)元及各種神經(jīng)肽類的受體,LH能產(chǎn)生黑素濃激素及谷氨酸等促進食欲的物質(zhì)。ARC位于下丘腦基底部，第三腦室兩側(cè)，它擁有產(chǎn)生各種食欲調(diào)節(jié)信號的神經(jīng)元，能夠產(chǎn)生促進食欲的神經(jīng)肽Y(NPY)、刺鼠相關(guān)蛋白(agouti-related protein ，AGRP)，阿片類多肽、氨基丁酸(GABA)以及抑制食欲的阿片黑皮素原(pro-opiomelanocortin，POMC)及其衍生物。PVN位于第三腦室側(cè)壁的室管膜下，是下丘腦發(fā)揮攝食作用的重要核團，能夠產(chǎn)生POMC的受體M3/4R并能夠分泌抑制食欲、促進代謝作用的神經(jīng)肽類物質(zhì)，包括催產(chǎn)素(oxytocin)及促腎上腺素釋放激(corticotropin releasing hormone，CRH)。POMC裂解后產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropin，ACTH), 及α-促黑激素(a -melanocyte stimulating hormone, a-MSH)。a-MSH與黑皮素受體M3/4R結(jié)合后對食欲產(chǎn)生抑制作用，并促進能量的消耗。而AGPR是M3/4R的拮抗劑，與之結(jié)合促進食欲。NPY的作用與AGPR相同。ARC中產(chǎn)生POMC,AGPR,NPY的神經(jīng)元同時能產(chǎn)生血清瘦素及胰島素的受體，瘦素、胰島素與之結(jié)合，能夠刺激ARC中POMC的表達，同時抑制AGPR,NPY的表達，進而產(chǎn)生抑制食欲，刺激能量消耗的作用。Roth C等人提出：下丘腦損傷后，ARC對血清中瘦素，胰島素反應的異?？赡苁窍虑鹉X性肥胖的一種發(fā)病機制。

　　正常情況下，進食會刺激脂肪細胞瘦素、胰腺分泌中胰島素、胃腸道分泌肽 YY( PYY)。這些外周激素與下丘腦中ARC上的受體結(jié)合，刺激ARC中POMC的表達，并促使POMC裂解為a-MSH，a-MSH與PVN產(chǎn)生的黑皮素受體M3/4R結(jié)合，對食欲產(chǎn)生抑制作用，并促進能量的消耗。胰島素和瘦素同樣可以直接抑制NPY和AGPR的釋放,進一步限制攝食。相反,在空腹狀態(tài),當瘦素和胰島素水平還很低時,胃腸分泌的促生長激素分泌激素腦腸肽(Ghrenlin)水平就已增加，它可刺激NPY和AGPR的釋放，它們?yōu)楹谄に厥荏wM3/4R的拮抗劑，與之結(jié)合促進食欲。

　　當各種原因引起下丘腦結(jié)構(gòu)性損傷及功能紊亂時，下丘腦對這些外周輸入信號的整合將出現(xiàn)問題，進一步導致下丘腦控制能量代謝的輸出信號也發(fā)生改變，這些信號是如何作用于肝臟，腎臟，胰腺及脂肪組織等能量代謝組織并引起肥胖的，這個問題引起了大家的關(guān)注。關(guān)于這個問題，1979年由Inoue S和Bray GA[15]首先提出了下丘腦性肥胖的植物神經(jīng)功能失調(diào)假說：下丘腦的損傷導致迷走神經(jīng)過度興奮，引起了高胰島素血癥，促使下丘腦性肥胖的發(fā)生。他的理論得到了大量研究的支持。

　　Berthoud HR[16]研究發(fā)現(xiàn)將下丘腦VMN損傷大鼠的胰島素分泌水平明顯增加，并發(fā)現(xiàn)胰腺迷走神經(jīng)切斷可以阻止葡萄糖刺激引起的胰島素過度分泌。Bray GA[17]也證明了下丘腦腹內(nèi)側(cè)核的損傷可降低交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性并能使胰島素分泌水平明顯增加，并且證明了交感神經(jīng)興奮藥物腎上腺素能阻斷胰島素的過度分泌。這些結(jié)果都證明了植物神經(jīng)功能失調(diào)假說的正確性。Powley TL[18]發(fā)現(xiàn)下丘腦可通過中間縱向傳導束將傳出信號傳至迷走神經(jīng)背部運動神經(jīng)核心，后者再將信號傳至營養(yǎng)系統(tǒng)，包括胰腺β細胞。下丘腦的損傷可以破壞這條傳導通路，導致迷走神經(jīng)興奮頻率增加。這個研究在解剖結(jié)構(gòu)上證明了下丘腦與迷走神經(jīng)之間存在著聯(lián)系。

　　雖然近50年來國外對下丘腦性肥胖的研究已經(jīng)充分驗證了植物神經(jīng)功能失調(diào)假說的正確性，但是還有很多問題沒有解決。主要集中在瘦素，胰島素，腦腸肽等外周輸入信號與下丘腦上相應受體結(jié)合后，如何將信號傳導至細胞內(nèi)，在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)導，并進一步影響植物神經(jīng)功能的。其信號傳導途徑及分子生物學機制現(xiàn)在還不清楚， 有待于進一步深入研究。

　　2、下丘腦垂體激素分泌紊亂

　　下丘腦為人體的神經(jīng)內(nèi)分泌中心，在結(jié)構(gòu)與功能上與垂體的聯(lián)系非常密切，可將它們看成下丘腦-垂體功能單位，包括下丘腦-腺垂體系統(tǒng)及下丘腦-神經(jīng)垂體系統(tǒng)。位于下丘腦內(nèi)側(cè)基底部包括正中隆起、弓狀核、腹內(nèi)側(cè)核、視交叉上核及室周核的小細胞肽能神經(jīng)元能夠分泌下丘腦調(diào)節(jié)肽，通過垂體門脈系統(tǒng)運輸至腺垂體，調(diào)節(jié)腺垂體激素的分泌。其中與人體物質(zhì)及能量代謝相關(guān)的為生長激素(growth hormone,GH)、ACTH和促甲狀腺激素(Thyroid Stimulating Hormone,TSH)，后兩者可分別調(diào)節(jié)體內(nèi)糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid)和甲狀腺激素(thyroid hormones,TH)的分泌。下丘腦相應結(jié)構(gòu)的損傷會導致體內(nèi)物質(zhì)及能量代謝相關(guān)激素的紊亂，可以導致肥胖的發(fā)生及代謝的紊亂。盡管下丘腦性肥胖的病人常伴有生長激素的缺乏，但大部分病人還是有持續(xù)的身高增長。Geffner推測這些病人釋放一種區(qū)別于生長激素的內(nèi)源性因子，可以保證他們身高的增長，其稱之為“無生長激素生長綜合征”。這些現(xiàn)象是否由過量的胰島素分泌所引起目前還不清楚。

　　3、褪黑激素功能失調(diào)

　　褪黑激素為是脊推動物腦中松果腺體合成和分泌的一種激素，具有廣泛的生物學效應，對生殖、內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能有明顯的影響。Muller HL等人研究發(fā)現(xiàn)繼發(fā)顱內(nèi)腫瘤的兒童下丘腦性肥胖患者晝夜分泌的血清中褪黑激素水平高于對照組，晝夜分泌的褪黑激素的水平與下丘腦肥胖患兒的BMI及白天睡眠時間成正相關(guān)。新的研究發(fā)現(xiàn)褪黑激素受體遺傳的變異可以作為認定胰島素抵抗及糖尿病的一個標志。由此推斷褪黑激素晝夜分泌節(jié)律的異常可能在下丘腦性肥胖患者高胰島素血癥及肥胖的發(fā)生過程中起到一定的作用。該推斷還需經(jīng)過臨床及基礎研究的進一步證實。

　　三、下丘腦性肥胖的臨床表現(xiàn)及內(nèi)分泌特點

　　1、食欲旺盛 、攝食過度：下丘腦性肥胖的病人常表現(xiàn)為下丘腦損傷后食欲大增，進食時狼吞虎咽，且無法控制。病人正常的飽脹感減退，并可出現(xiàn)行為的異常，如偷藏食物，四處尋找食物。這是下丘腦性肥胖病人顯著的特點。

　　2、體力活動減少：顱咽管瘤病人中下丘腦受侵襲的患者表現(xiàn)為明顯的不愿活動，體力活動明顯減少。同樣的，下丘腦性肥胖的患兒也表現(xiàn)為體力活動的強度較普通肥胖的患兒明顯減低。體力活動的減少也在一定程度上加重了患者的肥胖。

　　3、其它下丘腦功能不全的表現(xiàn)：下丘腦損傷致下丘腦性肥胖的病人常合并其它下丘腦功能不全的表現(xiàn)如：嗜睡、行為方式改變、生長激素缺乏、促性腺激素分泌不足導致性功能減退、繼發(fā)性腎上腺功能不全、中樞性甲狀腺功能減退、尿崩癥。

　　4、高瘦素血癥：瘦素是血漿中由脂肪細胞分泌、OB基因編碼的一種蛋白質(zhì)產(chǎn)物， 主要通過其胞漿OB-Ra受體介導透過血腦屏障在下丘腦發(fā)揮能量代謝負調(diào)控作用,是機體能量貯存狀況的一項較敏感的指標。其中樞應用則可產(chǎn)生明顯抑制動物進食、降低體重的作用。據(jù)報道下丘腦ARC、PVN、VMN、LH等核團內(nèi)廣泛存在OB-Ra受體。術(shù)后出現(xiàn)下丘腦性肥胖的患者常表現(xiàn)為血漿中瘦素水平增高，這可能與下丘腦損傷導致其對瘦素敏感性下降有關(guān)。

　　5、高胰島素血癥：下丘腦結(jié)構(gòu)損傷引起肥胖的病人血清中胰島素水平較正常增高，表現(xiàn)出嚴重的胰島素抵抗及胰島素分泌的晝夜節(jié)律消失。有學者在下丘腦性肥胖大鼠模型上發(fā)現(xiàn)，下丘腦VMN核損傷后立即出現(xiàn)胰島素水平增高，即使在限制食物攝取的情況下也是如此。

　　6、兒茶酚胺水平降低：人體內(nèi)主要的兒茶酚胺有腎上腺素、去甲腎上腺素及多巴胺。前兩者主要由腎上腺髓質(zhì)分泌，受交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)控制。下丘腦性肥胖的病人可表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮性減低及基礎代謝率下降，表現(xiàn)為血中兒茶酚胺水平降低。

　　7、11β-羥基類固醇脫氫酶1活性增加(11β-HSD1)：11β-HSD1能夠催化無活性的皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為有活性的皮質(zhì)醇，在人體的腦組織、肝臟及脂肪組織中均有表達。研究發(fā)現(xiàn)顱咽管瘤術(shù)后出現(xiàn)下丘腦性肥胖合并促腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足的病人11-羥基皮質(zhì)醇/11-氧化羥基皮質(zhì)醇比值明顯增高，這說明了下丘腦性肥胖病人的11β-HSD1活性可較常人增高。體外實驗證明了ACTH,CRH可抑制脂肪組織中11β-HSD1的活性。其發(fā)生機制可能為下丘腦PVN損傷后導致ACTH,CRH的分泌減少，對人體11β-HSD1抑制減弱，引起其活性增加。

　　隨著人們對下丘腦性肥胖研究的加深，越來越多的臨床及內(nèi)分泌特點被發(fā)現(xiàn)。盡管上述這些臨床表現(xiàn)及內(nèi)分泌特點已有病例、甚至動物模型的證實，但是否所有的下丘腦性肥胖的病人均表現(xiàn)出上述所有臨床特點，還有待于大樣本、多中心的研究。

　　四、下丘腦性肥胖的治療

　　下丘腦性肥胖的治療方式包括：改變生活方式、藥物治療、手術(shù)治療。

　　1、改變生活方式：控制飲食并加強鍛煉是下丘腦性肥胖的患者治療的步，盡管這種方法經(jīng)常由于病人的不配合而失敗。一項關(guān)于下丘腦性肥胖的大鼠研究表明，與不活動的大鼠相比，經(jīng)常被訓練的大鼠其體內(nèi)脂肪含量明顯減少。但是還沒有相關(guān)的數(shù)據(jù)來說明改變生活方式能使下丘腦性肥胖的患者獲益。

　　2、目前治療下丘腦性肥胖的藥物包括：右旋安非他命、麻黃堿和咖啡因、西布曲明、奧曲肽、三碘甲狀腺原氨酸。其中右旋安非他命、麻黃堿和咖啡因、西布曲明均為擬交感神經(jīng)藥物。

　　在下丘腦性肥胖的發(fā)病機制中，副交感神經(jīng)興奮性增加，交感神經(jīng)興奮性減低為重要的發(fā)病因素。于是，有學者開始研究使用這些藥物治療下丘腦性肥胖。Mason PW等人對五名顱咽管瘤術(shù)后下丘腦性肥胖的兒童進行治療，證明右旋安非他命能夠穩(wěn)定患兒的體重并使他們體力活動減少的癥狀改善。也有研究發(fā)現(xiàn)麻黃堿和咖啡因能使大部分下丘腦性肥胖的患兒體重持續(xù)性減低。西布曲明為中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥物，可通過抑制神經(jīng)系統(tǒng)突觸部位兒茶酚胺類物質(zhì)的重吸收來提高神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，常用于治療肥胖。近一項隨機雙盲實驗證實，西布曲明可使部分下丘腦性肥胖患者體重減低。這些研究都說明擬交感神經(jīng)藥物對下丘腦性肥胖是有效的，但其遠期效果如何，還需要更多的研究來證明。

　　胰島素過度分泌是引起下丘腦性肥胖患者攝食過度、體重增加的重要原因。奧曲肽為生長抑素類似物，能過降低胰島素的分泌。Lustig RH等人對八位下丘腦性肥胖的患兒進行半年的奧曲肽的治療，發(fā)現(xiàn)其中五位體重下降，三位體重穩(wěn)定，同時出現(xiàn)血清胰島素水平及瘦素水平減低。但其遠期效果如何還需要時間來證實。

　　甲狀腺激素能夠提高交感神經(jīng)的興奮性，并能減低血清中瘦素水平，這都有助于下丘腦性肥胖患者臨床癥狀的改善。有報道稱給予顱內(nèi)腫瘤引起下丘腦性肥胖的患者超過生理需要量的三碘甲狀腺原氨酸后，患者體重減輕，并且沒有出現(xiàn)甲狀腺功能亢進的表現(xiàn)。

　　3、下丘腦性肥胖的手術(shù)方式包括：迷走神經(jīng)切斷術(shù)，胃囊?guī)g(shù)，胃分流術(shù)。動物實驗已經(jīng)證明迷走神經(jīng)切斷術(shù)可防止繼發(fā)于下丘腦損傷出現(xiàn)的高胰島素血癥及體重增加。Muller HL2007年首行了胃囊?guī)g(shù)治療下丘腦性肥胖的研究，結(jié)果顯示該手術(shù)可使肥胖患者體重穩(wěn)定或減輕。Inge TH也在2007年進行了胃分流術(shù)治療顱咽管瘤術(shù)后下丘腦性肥胖的研究，得出了類似的結(jié)果。這些研究提示我們外科手術(shù)也可作為治療下丘腦性肥胖的一種手段。

　　自1900年Babinski和Frohlich首次報道下丘腦性肥胖至今已有100多年。在此期間，國外對下丘腦性肥胖的病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及內(nèi)分泌特點及治療對策等方面都進行了大量的研究，并取得了很大的進展。尤其是近50年隨著醫(yī)學實驗動物學的發(fā)展，人們可以制作出大量的下丘腦性肥胖動物模型，使得人們對該病的認識和研究取得了飛速的發(fā)展。但是，問題依然存在，下丘腦性肥胖的現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的發(fā)病機制中具體的信號傳導途徑及分子生物學機制現(xiàn)在還不清楚，無法為該病的藥物治療提供重要靶點?，F(xiàn)在研究的藥物及手術(shù)治療手段雖然已被證明是有效的，但終究經(jīng)驗過少，現(xiàn)在還無法形成有說服力的結(jié)果。這些問題都需要進一步的研究來解決。

　　(參考文獻略)